高考申論題
106年
[藥事] 藥理學與藥物化學
第 三 題
📖 題組：
Imatinib 結構如下圖，試回答下列問題： (一) 其主要臨床用途及作用之目標酵素。（6 分） (二) 取代基 R1 會影響其構型及對目標酵素之選擇性，則 R1 為何種取代基？（3 分） (三) R2 對於提高水溶解度相當重要，則 R2 為何種取代基？（3 分） (四) 畫出其藥效基團（pharmacophore）之結構。（4 分）
Imatinib 結構如下圖，試回答下列問題： (一) 其主要臨床用途及作用之目標酵素。（6 分） (二) 取代基 R1 會影響其構型及對目標酵素之選擇性，則 R1 為何種取代基？（3 分） (三) R2 對於提高水溶解度相當重要，則 R2 為何種取代基？（3 分） (四) 畫出其藥效基團（pharmacophore）之結構。（4 分）
📝 此題為申論題，共 4 小題
小題 (三)
R2 對於提高水溶解度相當重要，則 R2 為何種取代基？
思路引導 VIP
看到 Imatinib 結構中 R2 的功能是「提高水溶解度」，應立刻聯想其藥物化學發展史。前導化合物因水溶性極差導致口服吸收不良，研發時透過在苯甲醯胺對位引入具鹼性氮原子的基團（可形成鹽類），成功克服了此問題。
小題 (一)
其主要臨床用途及作用之目標酵素。
思路引導 VIP
看到 Imatinib，應立即聯想其為史上第一個成功的標靶抗癌藥物，精確定位其藥理分類為酪胺酸激酶抑制劑 (TKI)。接著從其核心機轉（抑制 Bcr-Abl 及 c-Kit）推導出其兩大經典臨床適應症（CML 與 GIST），並特別點出第一線用藥的地位以獲取高分。
小題 (二)
取代基 R1 會影響其構型及對目標酵素之選擇性，則 R1 為何種取代基？
思路引導 VIP
回想 Imatinib 的結構開發史（SAR），其母核在結合 ATP binding site 時，為提升對 BCR-ABL 激酶的專一性，於中心苯環引入了具立體位阻的基團。此基團藉由鎖定藥物構象，排除了對其他激酶（如 PKC）的結合，考生應能直覺聯想到該關鍵修飾即為「甲基（-CH3）」。
小題 (四)
畫出其藥效基團（pharmacophore）之結構。
思路引導 VIP
本題考查 Imatinib 的藥物化學結構效應關係（SAR）。看到「藥效基團（pharmacophore）」，應立刻聯想該藥物與標靶酵素（激酶 ATP 結合位）產生關鍵交互作用的核心骨架。Imatinib 的核心是與鉸鏈區（hinge region）形成氫鍵的 2-phenylaminopyrimidine（2-苯胺基嘧啶）。
Imatinib 結構與藥理分析
💡 Imatinib 結構修飾對選擇性、溶解度及藥效之影響
🔗 Imatinib R2 基團優化邏輯鏈
- 1 引入 N-甲基哌嗪 — 於結構末端加上含鹼性氮原子的環狀胺基團
- 2 生理 pH 質子化 — 三級胺增加極性，並可與甲磺酸成鹽提升穩定性
- 3 提升生體可用率 — 大幅增加水溶性，利於口服吸收而不影響活性
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🔄 延伸學習：延伸學習：藥物結構中「增溶基團」的常見設計原則（如引入哌嗪或嗎啉環）。
