第 二 題

機轉：抑制第一型拓樸異構酶（Topoisomerase I），造成 DNA 單股斷裂無法重新接合，導致細胞凋亡。無法於臨床使用的原因：水溶性極差；若製成水溶性鈉鹽（開環）則會失去活性且引發嚴重毒性（出血性膀胱炎、骨髓毒性）。

這題考查藥物化學史和理化性質。「on again-off again」指的是喜樹鹼在臨床開發過程中的波折：早期因抗癌效果顯著而進入試驗（on），但後來發現水溶性極差及嚴重的出血性膀胱炎等毒性而停用（off）。之後透過化學修飾合成出水溶性佳且毒性較低衍生物（如 Topotecan, Irinotecan），又重回臨床舞台（on again）。核心概念在於 E 環的內酯（lactone）結構的穩定性與水溶性之間的拉扯。

需默寫出 topotecan 和 irinotecan 的結構式。兩者皆保留了 Camptothecin 的五環骨架。Topotecan 的特徵是在 A 環的 9 號位置有 (dimethylamino)methyl 基團，10 號位置有 OH 基團。Irinotecan 是一個前驅藥，其特徵是在 10 號位置接有 dipiperidino 基團（或稱為 [1,4'-bipiperidine]-1'-carbonyloxy 基團），在 7 號位置有 ethyl 基團。畫結構時務必確認五環骨架、N 的位置及 E 環內酯結構正確。

Irinotecan 的雙重腹瀉副作用是經典考題。早期腹瀉（用藥24小時內）：因藥物本身抑制乙醯膽鹼酯酶（AChE），產生膽鹼性症候群，可用 Atropine 緩解。晚期腹瀉（用藥超過24小時）：其活性代謝物 SN-38 經肝臟 UGT1A1 葡萄糖醛酸結合後排入腸道，又被腸道細菌的 beta-glucuronidase 切斷，重新釋放具細胞毒性的 SN-38，破壞腸道黏膜引起分泌型腹瀉，需用 Loperamide 治療。