第 一 題

看到此結構，首先辨認出 4-aminoquinazoline 核心，這暗示其為 EGFR 酪胺酸激酶抑制劑 (TKI)。接著，觀察到 6 號位具有 α,β-不飽和醯胺結構 (4-dimethylamino-2-butenamide)，此為麥克接受者 (Michael acceptor)，是產生「不可逆 (irreversible)」共價結合的關鍵藥化特徵。綜合 3-Cl, 4-F 苯胺及四氫呋喃基團，可精確判定此藥物為第二代 TKI Afatinib。

考生看到結構中的 indole、pyrimidine 雙環系統與 acrylamide（丙烯醯胺）側鏈，應直覺聯想到第三代不可逆 EGFR-TKI 藥物 Osimertinib。解題關鍵在於指出 acrylamide 作為 Michael acceptor，能與受體特定胺基酸形成共價鍵，從而克服 T790M 抗藥性突變。

本題測驗標靶抗癌藥物的結構與機轉。首先辨識出結構中的『Acrylamide（丙烯醯胺）』基團，這強烈提示其為『不可逆共價抑制劑（作為麥可受體）』；接著觀察核心結構為 pyrazolo[3,4-d]pyrimidine 並帶有 phenoxyphenyl，即可判定此為標靶 B 細胞惡性腫瘤的 BTK 抑制劑 Ibrutinib。解題時必須將其結構特徵與共價結合的標靶胺基酸（Cys481）結合論述。