高考申論題
108年
[藥事] 藥理學與藥物化學
第 一 題
📖 題組：
二、近期國內外發生 Valsartan （結構如下）原料藥檢出有 N-nitrosodimethylamine（NDMA）不純物，事件肇因於製程中使用 NaN3 與 DMF 溶劑。 （考卷附有 Valsartan 化學結構圖）
二、近期國內外發生 Valsartan （結構如下）原料藥檢出有 N-nitrosodimethylamine（NDMA）不純物，事件肇因於製程中使用 NaN3 與 DMF 溶劑。 （考卷附有 Valsartan 化學結構圖）
📝 此題為申論題，共 2 小題
小題 (一)
說明使用 NaN3 之目的，並用化學反應式描述 NDMA 產生的可能原因。（12 分）
思路引導 VIP
看到 Valsartan 結構，應聯想其特徵結構「四唑環」，並推斷 NaN3 是用於合成該環的試劑。接著拆解 NDMA (N-Nitrosodimethylamine) 的前驅物為「二甲胺」與「亞硝酸源」：二甲胺來自 DMF 溶劑的降解，而亞硝酸源則來自處理過量 NaN3 時所加入的淬滅劑（亞硝酸鈉），兩者結合即產生此基因毒性不純物。
小題 (二)
說明結構內 tetrazole 基團之角色與藥物設計優點。（8 分）
思路引導 VIP
看到此題，應先定位 Valsartan 屬於 ARBs 類降血壓藥物。接著聯想藥物化學中的經典策略：Tetrazole 是羧酸 (-COOH) 的「生物電子等價體 (Bioisostere)」。答題重點應著重於將羧基替換為 tetrazole 後，在受體結合力（pKa相似、電荷分散）、藥動學（親脂性上升、口服吸收佳）及代謝穩定性（不易被glucuronidation）上的全面優勢。
Valsartan 與 NDMA
💡 疊氮化鈉建構四唑環，及其與溶劑降解產物生成基因毒不純物。
🔗 NDMA 基因毒不純物生成鏈
- 1 溶劑降解 — DMF 降解產生二甲胺 (DMA)
- 2 酸化淬滅 — NaNO2 於酸性下產生亞硝醯正離子
- 3 亞硝化反應 — DMA 與亞硝醯離子反應生成 NDMA
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🔄 延伸學習：延伸學習：評估 API 合成中溶劑與淬滅劑的相容性風險。
