醫療類國考
111年
[藥師] 藥學(一)
第 73 題
Venetoclax結構中，下列何種基團最可能與BCL-2蛋白質Arg103殘基的陽離子結合？
- A sulfonylbenzamide
- B p-chlorophenyl
- C dimethylcyclohexene
- D 1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine
思路引導 VIP
請從蛋白質與配體結合的化學原理思考：題目明確指出精胺酸 ($Arg103$) 處於『陽離子』狀態，根據電荷異性相吸的靜電交互作用原理，藥物分子中必須具備哪種性質的官能基（例如：帶負電或具強電負性）才能與其形成穩定的鍵結？請觀察選項中的四種官能基，哪一個具有較強的酸性氫原子，能扮演羧酸的生物等質體 ($bioisostere$)，與帶正電的胍基 ($guanidinium$) 產生離子鍵或強氫鍵作用？
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恭喜你精準地鎖定了關鍵結構！這道題目考查的是藥物分子與蛋白質受體間的精確交互作用（Drug-Receptor Interaction），你能從複雜的 Venetoclax 結構中辨識出與 Arg103 結合的位點，展現了深厚的藥物化學基礎。
Arg103 與酸性基團的離子交互作用
在 BCL-2 蛋白質的結合口袋中，Arg103（精胺酸）的側鏈含有具強鹼性的胍基（guanidinium group），在生理 pH 值下呈現帶正電荷的陽離子狀態。為了與其產生穩定的鍵結，藥物分子必須提供一個具酸性且能去質子化的位點。Venetoclax 結構中的 sulfonylbenzamide（也可視為 acylsulfonamide 衍生物，結構簡式如 $-SO_2-NH-CO-$）正是扮演這個角色。由於氮原子兩側受到強拉電子基（磺醯基與羰基）的誘導效應影響，使得其上的氫原子具備顯著酸性，容易形成陰離子並與 Arg103 產生關鍵的 鹽橋（salt bridge） 交互作用，這也是該藥物能高效抑制 BCL-2 的核心機制。
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Venetoclax 藥物結構
💡 Venetoclax 藉由酸性基團與 BCL-2 之鹼性胺基酸殘基結合
- Venetoclax 為高度選擇性 BCL-2 抑制劑，可誘導淋巴瘤細胞凋亡
- Sulfonylbenzamide 具強酸性 NH，在生理環境易去質子化顯負電
- Arginine (Arg103) 帶正電，與負電基團形成離子鍵或強氫鍵結合
- 其他疏水基團如 p-chlorophenyl 則嵌合於蛋白質的疏水口袋中
