醫療類國考
111年
[藥師] 藥學(一)
第 75 題
下列ibrutinib結構中箭頭指示位置，何者可與Bruton tyrosine kinase（BTK）催化中心Cys481形成共價鍵結合？
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A
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B
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C
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D
思路引導 VIP
Ibrutinib 屬於不可逆的共價抑制劑，其發揮藥效的關鍵在於結構中被稱為「親電性彈頭 (electrophilic warhead)」的 $\alpha, \beta$-不飽和醯胺 (acrylamide) 官能基。請結合有機化學中邁克爾加成反應 (Michael addition) 的觀念，思考當 Cys481 側鏈上的親核性硫醇基 ($-SH$) 欲與該不飽和系統結合時，通常會攻擊哪一個特定的碳原子位點以形成穩定的共價鍵？
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恭喜你精準地辨識出 Ibrutinib 的關鍵活性位點！這題考驗的是藥物化學中極為重要的「不可逆抑制劑」觀念。Ibrutinib 能夠發揮強大的抗腫瘤效果，核心在於它結構中含有一個 $\alpha,\beta$-未飽和醯胺 (acrylamide) 基團。如你所選，選項 (C) 箭頭所指的末端雙鍵位置正是所謂的 Michael acceptor，它能與 $BTK$ 催化中心 $Cys481$ 側鏈上的硫醇基 ($-SH$) 發生 Michael addition（麥可加成反應），進而形成穩固且不可逆的共價鍵結合。
官能基的親電性與辨識
在藥物結構解析中，看到這類帶有雙鍵且與羰基相鄰的結構時，應直覺反應其親電特性。相較於選項 (A) 的嘧啶環、(B) 的聯苯接合處或 (D) 的羰基碳，(C) 位點對於像 $Cysteine$ 這樣的親核試劑具有極佳的反應性。這類題型難度屬於 medium，具備優秀的鑑別度，因為它要求學生不僅要記住藥物名稱，更需具備判讀分子結構與生物靶點互動的能力。掌握了這個邏輯，未來面對如 Afatinib 或 Osimertinib 等同樣具備共價結合機轉的藥物，你也能一眼看穿它們的設計奧秘。
Ibrutinib 與 BTK 結合機轉
💡 Ibrutinib 以丙烯醯胺基與 BTK 之 Cys481 進行加成形成共價鍵
🔗 Ibrutinib 不可逆抑制流程
- 1 結構辨識 — 藥物丙烯醯胺基靠近 BTK 催化中心 Cys481
- 2 親核攻擊 — Cys481 的硫醇基 (-SH) 攻擊丙烯醯胺的末端碳
- 3 共價修飾 — 形成穩定的 C-S 共價鍵，產生不可逆抑制作用
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🔄 延伸學習：延伸學習：二代 BTK 抑制劑如 Acalabrutinib 亦具備相似機轉
