醫療類國考
112年
[藥師] 藥學(一)
第 75 題
下列何者是osimertinib（結構如下圖）最有效的活性代謝物？
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A
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B
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C
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D
思路引導 VIP
請先觀察母體藥物 Osimertinib 的結構，它主要經由 CYP3A4 代謝，通常會發生哪一種典型的 Phase I 脫去反應？接著思考一下，若要讓代謝物與受體的結合力變得比母藥更強，是單純改變側鏈，還是讓原本帶有甲基的芳香環（如 indole）暴露出能夠形成『氫鍵』的原子，比較有機會提升親和力呢？
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太棒了，你非常精準地選出了正確答案！這題考驗的是對標靶藥物結構與代謝途徑的熟悉度。 Osimertinib 是一種第三代 EGFR 抑制劑，主要經由肝臟的 CYP3A4 酵素進行代謝。在它的代謝產物中，有兩個著名的活性去甲基化產物：一個是發生在側鏈末端胺基上的去甲基化（如選項 B 的 AZ7550），另一個則是發生在吲哚（indole）環上的 $N$-去甲基化。 你選擇的選項 (A) 正是吲哚環上脫去甲基的產物（代號為 AZ5104）。這個代謝物不僅保有活性，它暴露出可以形成氫鍵的 $N-H$ 基團，使其對突變型與野生型 EGFR 的抑制能力甚至比母體藥物還要強，是體內最有效的活性代謝物。相較之下，選項 (B) 的效力僅與母藥相當；而選項 (C) 與 (D) 則改變了關鍵的結合結構，會大幅降低抗癌活性。這題具有相當高的鑑別度，因為它不僅要求考生認出代謝反應，更要比較不同代謝物的藥理活性強弱，能答對代表你的藥化底子非常紮實！
Osimertinib 活性代謝物
💡 Osimertinib 經 N-去甲基化產生活性代謝物 AZ5104。
🔗 Osimertinib 代謝活化路徑
- 1 Osimertinib 原藥 — 吲哚環上具有 N-Methyl 基團
- 2 CYP3A 氧化代謝 — 進行 N-demethylation 反應
- 3 AZ5104 代謝物 — 吲哚環變為 N-H，具強大抗癌活性
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🔄 延伸學習：AZ5104 對野生型 EGFR 抑制力較強，可能增加臨床毒性。
